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¿Qué periódico cambió tu vida?
Modulación específica de proyección de las sinapsis de las neuronas dopaminérgicas mediante estímulos aversivos y gratificantes.. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC Neurona (2011)
Este artículo fue el primero en resaltar la diversidad de las neuronas de dopamina. Los investigadores utilizaron etiquetado retrógrado y electrofisiología de corte en ratones para mostrar que las neuronas de dopamina que se proyectan a diferentes regiones del cerebro tienen diferentes propiedades fisiológicas y experimentan plasticidad en respuesta a diferentes tipos de estímulos.
Según los estándares actuales, el artículo parece demasiado simple. Los autores descubrieron que una única experiencia gratificante (una dosis única de cocaína) fortaleció específicamente ciertas neuronas de dopamina en la vía mesolímbica. Una sola experiencia aversiva (inyección de formalina en la pata trasera) potencia otras neuronas dopaminérgicas en las vías mesolímbicas y mesocorticales.
La idea general que tuve fue profunda: aunque todas las neuronas dopaminérgicas pueden desempeñar un papel en el aprendizaje, existen diferentes reglas de plasticidad que pueden respaldar el aprendizaje sobre diferentes tipos de estímulos.
¿Cuándo encontró este documento por primera vez?
Cuando se publicó este artículo, estaba terminando mis estudios de posgrado en la Universidad de California, San Francisco. Anatol Kreitzersu laboratorio. Estaba usando electrofisiología de corte para estudiar la plasticidad dependiente de dopamina en el cuerpo estriado dorsolateral. Me resultó interesante que para conseguir plasticidad en las sinapsis excitadoras de las neuronas del cuerpo estriado no sólo se necesitaba actividad pre y postsináptica simultánea, sino que también se necesitaba una mezcla de neuromoduladores, para ser precisos. Al estudiar la importancia de la dopamina para controlar las ventanas disponibles para la plasticidad sináptica, comencé a comprender cómo podría funcionar para cambiar el comportamiento futuro.
¿Por qué es significativo este artículo para usted?
A medida que me acercaba al final de mis estudios de posgrado, pensaba mucho en por qué los mecanismos de plasticidad que estaba estudiando eran importantes para el comportamiento. En mi escuela de posgrado papelExploré cómo la plasticidad dependiente de la dopamina puede contribuir a los síntomas parkinsonianos. Pero cuanta más literatura leía, más curiosidad sentía por cómo se forman los hábitos. era hermoso Artículo de revisión Publicado en 2006, Justo cuando comencé mis estudios de posgrado, por Bárbara Knowlton Y Henry Yin sobre la formación de hábitos, que describe cómo el cuerpo estriado dorsomedial (DMS) y el cuerpo estriado dorsolateral (DLS) son responsables de una variedad de conductas motivadas. La revisión me presentó la idea de que estos dos circuitos pueden controlar la transmisión de información en los ganglios basales al actuar sobre subconjuntos de neuronas dopaminérgicas.
Luego, cuando vi el artículo de Lammel al final de mis estudios de posgrado, me inspiré en su enfoque y me pregunté qué significaba para mi interés en la práctica y las funciones de DMS y DLS. Descubrí que no hacían distinción entre las neuronas de dopamina que se proyectaban al DMS y al DLS, haciendo que todo fuera nigroestriatal. ¡Y no vieron ninguna plasticidad cuando administraron una sola experiencia gratificante o aversiva!
¿Hubo algo más que pudiera causar plasticidad de las entradas a las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales? ¿Son diferentes las neuronas de dopamina que proyectan DMS y DLS? ¿Tienen insumos especiales o mecanismos de plasticidad? Pensé: «¡Puedo agregar eso!» Éstas se convirtieron en las preguntas impulsoras de mi beca postdoctoral y de mi laboratorio independiente.
¿Cómo ha cambiado esta investigación su forma de pensar sobre la neurociencia y ha afectado su trayectoria científica?
En ese momento, hubo buenas noticias en este campo: las neuronas dopaminérgicas deberían tener corrientes H, deberían tener autorreceptores D2 y potenciales de acción amplios. esto y Otros documentos demostró que hay neuronas dopaminérgicas que no cumplen estos criterios. En nuestra prisa por encontrar sustitutos útiles para la identificación del tipo de célula, especialmente cuando trabajamos in vivo, nos hemos cegado. Leer y apreciar este artículo me ayudó a pensar en cómo abordar supuestos desafiantes. Como investigador, he visto cómo puedes exponer claramente tu caso sin sentir que estás atacando personalmente el trabajo de alguien. Y este trabajo muestra que cuando estás dispuesto a desafiar las suposiciones, puedes ayudar a mover todo un campo más allá de un obstáculo común.
Ayudó a reforzar que incluso cuando pensaba que sabía algo, necesitaba volver a mirar los datos primarios. Los artículos de revisión son útiles, pero pueden simplificar demasiado el consenso actual y omitir matices.
Este artículo me encaminó en mi camino de investigación. En 2012, me mudé a la Universidad de Stanford para comenzar mi trabajo postdoctoral. Carl Dyserth. Estaba interesado en aprender neurociencia de sistemas y circuitos y aplicarlos al estudio de la variabilidad de la dopamina en el cuerpo estriado dorsal. lo sabía Stefan LammelEl primer autor del artículo estaba allí, todavía trabajando. Rob Malenkalaboratorios cercanos. Entonces, una de las primeras cosas que hice cuando llegué a Stanford fue enviarle un correo electrónico. ¡Yo era un gran admirador! Stefan fue increíblemente generoso con su tiempo. Me dio sus mejores consejos para reparar las neuronas de dopamina. Tuve suerte de encontrar un amigo al que le importaba la dopamina tanto como a mí.
¿Hay algún aspecto infravalorado de este artículo que crea que otros neurocientíficos deberían conocer?
No estoy seguro de si está subestimado, pero este artículo muestra que cuanto más simple, mejor. Un experimento sencillo y directo, bien concebido y bien ejecutado, puede cambiarlo todo. Esto es preferible a un documento complicado que nadie puede entender. Es mejor revelar una parte intrigante de una historia que imaginar que puedes resolverlo todo de una vez. Utilizo este documento en mi enseñanza en parte porque quiero demostrar estos principios a los alumnos. Fue un artículo simple que generó muchas ideas nuevas. Los escritores no tienen que hacer todo lo posible en un artículo para expresar su punto de vista. Se requieren habilidades técnicas, pero también pensar con claridad, lo que genera impacto.
¿Qué novedades se han producido desde la publicación de este artículo?
Los estudios sobre la discriminación de la dopamina han florecido en los últimos 15 años. Ahora conocemos los patrones de expresión genética de los subtipos de neuronas de dopamina y entendemos que tienen funciones computacionales y de entrada únicas. Los subtipos de dopamina presentan diferente susceptibilidad a la neurodegeneración y tienen diferentes patrones de actividad en respuesta a las drogas de abuso.
Creo que ahora estamos preparados para dar un gran paso adelante si sabemos cómo aplicar todo lo que hemos aprendido a las oportunidades de traducción. No se puede tratar la adicción, por ejemplo, bloqueando los receptores de dopamina o apagando el sistema de dopamina, porque los efectos secundarios son demasiado graves. Pero los estudios sobre discriminación nos dicen que la situación no es desesperada: se producen efectos secundarios graves porque no tenemos las herramientas para manipular con mayor precisión los subcircuitos dentro del sistema de dopamina. Esta es un área donde podemos innovar. Creo que llegaremos allí y aprenderemos mucho más sobre el sistema de dopamina a medida que lo hagamos. Soy muy optimista sobre el progreso en este campo.
